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干货:原料药的FDA注册

概述


药的FDA注册及程序  原料药进入美国市场首先要有美国用户,用户的需要是申请FDA检查的必要条件。申请时首先编写DMF(DURG MASTER FILE,药物主文件),阐明产品制造的相关资料,包括工厂概况,成品质量标准、检验方法、产品的生产过程、生产设备、所用原辅材料和包装材料质量标准及检验方法,产品的稳定性试验、杂质论述、验证和厂区平面图等资料。


FDA接到DMF后,将发函告知DMF已收到,给定DMF的分配号,同时提醒厂家对DMF中变更的内容按年度通过FDA,并作好接受FDA现场检查的准备。 


原料药申请FDA批准的基本程序如下:  


根据市场调研,摸清美国市场目前的销售情况,对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析,在此基础上,选好申请FDA认证的品种  选择好申请代理人(代理人)和代理经销商,并向FDA递交委托代理的证明书即委托书 编写申请文件,化学原料为DMF,交代理人修改定稿后,由代理人向FDA递交,取得DMF分配号和NDC登记号。


FDA收到材料后将发函通知表示何时收到何产品的DMF资料,DMF分配号是多少,该产品由谁供货,谁代理,谁经营,其次说明根据NDA(新药申请)程序,FDA将来检查 工厂按cGMP要求进行厂房、设备和各项管理方面的准备工厂,其间,代理和代理商可能合作几次预检。


FDA派员检查。检查按他们的检查指南并对照DMF文件逐项对照,查后当场写出书面意见并由检查人员向FDA报告检查结果。签约,可知该药品已获准可直接进入美国市场,每年通过代理人向FDA递交一份DMF修改材料,2-3年接受一次复查。 


 药物主文件DMF    


根据美国的联邦管理法规规定,在美国生产经营产品者须向美国食品药物管理局(FDA)申请注册并递交有关文件、化学原料药按要求提交一份新药申请(NDA)和药物主文件:DMF DMF是药物主文件(DURG MASTER FILE)的英文名首字母缩写,是一份文件,由生产厂提供的详细的某药品生产过程的资料,使用FDA对该厂产品有个全面了解。DMF定为DMF系一机密参考资料,内容包括:生产、加工、包装或贮存某一物质时所用的具体厂房设施,生产方法或物件等详尽的资料。国际上常把DMF称作企业文件或生产单位文件,许多国家法规要求有生产设施和监控的资料,以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。      


呈报的DMF有五种类型:


第一类,生产地点和厂房设施、人员;


第二类,中间体、原料药和药品;


第三类,包装物料;


第四类,辅料、着色剂、香料、香精及其他添加剂;


第五类,非临床数据资料和临床数据资料,每一DMF应只不过含有一类资料。     


上报的DMF原件在收到时经鉴定确定在格式和内容上符合规定要求,FDA就会确认收到并对其指定一个DMF编号,FDA收受DMF并分配DMF编号并不说明FDA对这一文件表示认可。FDA对证实申请书而要查阅DMF资料前,DMF持有者必须向FDA呈报授权信件一式二份,容许FDA查阅DMF,如果FDA审查员在审查NDA(新药申请书)ANDA(新药简略申请书)等申请书时需查阅DMF,发现资料不全,则会在回复申请书时把不足处指出,由申请者告知DMF持有者把DMF加以改正。     


DMF持有者的责任有:改动DMF时作所需通知了授权可查阅DMF的人员名单;指定代理商;DMF所有权的转让,当DMF持有者希望终止DMF时,应向DMF部门上报一份申请书产明终止理由。  


DMF的递交      


若要通过FDA的检查,使自己的产品进入美国市场,必须经过两个大的步骤:即DMF的递交和FDA的现场检查两个阶段。在此之前,还需做一些准备阶段的工作。 


1、准备阶段  首先要对美国市场深入了解,分析,找准自己需要申请的品种。品种的选择非常重要,如果选对了品种(美国市场急切需要或美国客商非常感兴趣的品种)。那么fda的检查就不会拖很长的时间,而且比较容易通过检查。如果品种选得不好,可能会拖上7、8年FDA还不会来检查,更不要说通过了。  其次,选择一个好的美国代理商,这样与FDA的沟通会非常及时、有效,而且好的代理商会推动FDA的检查工作,使检查工作日程加快。 


2、DMF文件的编写和提交  DMF(drug master file,药物主文件)分为5类类型,其中第i型已于2000年7月12日取消。一般原料药厂商需提供ii型DMF,主要包括原料药、原料药中间体以及用于制剂或原材料的生产过程、操作方法等有关生产和管理的所有重要方法。  尽管在FDA的某些指南(比如guideline for drug master file)中可以找到相应的DMF中需提交的内容,这里还是建议在编写DMF时应聘请一些资深专家给予指导,以提高一次成功率。因为DMF的书写有一定模式,一旦所提交的DMF模式不符或不完善,FDA会不停地要求你补充材料,直到满意为止。  DMF编写应是实事求是,因为FDA现场检查会以企业提交的DMF作为检查的依据。如果只是为了文件做得漂亮,而不顾实际情况,一旦FDA现场检查,企业就会遇到很多问题难以解决,最终导致现场检查不能通过。 DMF必须用英文书写,如果呈报文件是以其它语言书写的,就必须附有正确的英文译文,连同授权信、副本一同交给美国代理商,由代理商交给FDA。  FDA审阅DMF之后,若认为符合模式要求,则会给该DMF一个注册号,同时将该注册号通知美国代理商。表明FDA已经收到了符合模式要求的DMF。


FDA的现场检查  


FDA并不是接到DMF后就会准备对企业进行检查,只有当FDA接到新药申请(nda)或简略新药申请(anda),涉及到企业的产品时,他才会指定人员仔细审查你的dmf内容,并作出检查计划。一般说来,经过仔细审查DMF后,检查人员都会发现一些问题。他们会向企业发信询问,要求企业明确回答。此时,离FDA的现场检查已经为期不远了。  企业对FDA的问题做出明确回答以后,FDA会安排工作组排列检查日程。检查小组和他们要检查的企业是随机安排的。在确定检查日期之后,对于美国以外的生产企业,FDA会提前1个月通知企业。内容包括检查员的人数,姓名,检查的时间和检查的品种,同时希望企业在他们检查时进行正常的生产作业,并保证关键人员在场(企业可以推迟检查日期,但不要拖太长时间,否则FDA会以为你根本没有准备),不能处在大修期间。  接到通知后,企业应全力以赴搞好现场管理工作,并且对自己的软件进行最后的查漏补缺。同时,可以联系国外代理商,聘请国外的一些顾问公司进行预检查。FDA是根据GMP并结合企业提交的DMF进行现场检查的,因此企业在此期间应严格遵守DMF和SOP。  FDA现场检查一般是非无菌原料药两个人检查3~4天,无菌原料药2~3个人检查5~7天。现场检查有两种形式,一是从头开始,按操作顺序的先后进行检查,这种按产品生产流程的检查一般适用于一种产品。另一种产品是按系统检查,适用于多个品种的检查。现场检查时FDA会提出大量问题,并查看企业的文件和记录,对此,企业应一一明确回答,回答的问题要和实际情况相一致,且要于sop相符合,不要欺瞒FDA检查官。应该明确,FDA是来评估企业是怎样做的,他不是顾问,也不教你怎样做,所以,尽量将问题解释清楚,而不是问FDA的检查人员应该怎样做。 


最后,FDA会有半天时间进行总结,若有疑问或认为有些地方不符合GMP和DMF,他们会在483表上列出。通常483表上的问题要我们在3周内列出详细的解释或整改计划并交FDA。 当FDA对企业的483表回信进行审查,感到满意时,FDA会通知代理商,同意其使用我们的产品。同时FDA会通知美国的贸易部门,准许进口我们的原料药(FDA不会给企业发GMP证书)。  


经过以上几个步骤,企业的原料药已经成功进入美国市场,但需要指出的是,并不是通过检查之后就万事大吉了,企业从此更应严格按照GMP和DMF的要求运作:重大变更通知FDA、 DMF及时更新,同时FDA会至少每两年对企业复查一次。    


注册程序:  

一 根据市场调研,摸清美国市场目前的销售情况,对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析,在此基础上,选好申请FDA认证品种。  

二 选择申请代理人和代理经销商,并签定委托协议书、签署委托书。  

三 编写申请文件,化学原料药为DMF,交代理人修改定稿后,由代理人向FDA递交,取得DMF分配号和NDC登记号。  

四 FDA收到材料后将发函通知表示何时收到何产品的DMF材料,DMF分配号是多少,该产品由谁供货,由谁代理、谁经营,其次说明根据NDA(新药申请)程序,FDA将来检查。 

五 工厂按GMP要求进行厂房、设备和各项管理方面的准备工作。其间,代理人和代理商可合作几次预检。  

六 FDA派员检查。按他们的检查指南并对照DMF文件逐项对照,查后当场写出书面意见并由检查人员向FDA报告检查结果。  

七 FDA审核批准后通知代理商,由代理商通知外贸部签约,通知该药品已获准,可直接进入美国市场。  

八 每年通过代理人向FDA递交一份DMF修改材料,2--3年接受一次复查。


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